סקירה

המלצות ה-EULAR לטיפול ב-SLE: עדכון 2023

במאמר זה אציג את תמצית המלצות ה-EULAR לטיפול ב-SLE ואדון בשינויים המרכזיים בהמלצות ובגישה הטיפולית. השינוי העיקרי מאז ההמלצות שפורסמו ב-2019 הוא בגישה הטיפולית ללופוס נפריטיס

מאת פרופ׳ דפנה פארן, מנהלת היחידה לאשפוז יום ראומטולוגי ומנהלת מרפאת הלופוס, המכון הראומטולוגי, מרכז רפואי תל אביב

בשנים האחרונות חלו התפתחויות משמעותיות בטיפול בלופוס, כולל רישום 2 תרופות ביולוגיות ייעודיות ללופוס, הבלימומאב אשר נמצא בשימוש למעלה מעשור והאניפרולומאב אשר נרשם לאחרונה. בנוסף, אושרו לאחרונה שתי תרופות שניתן להוסיף לטיפול בלופוס נפריטיס, הבלימומאב ומעכב קלצינוירין חדש (CNI), הווקלוספורין  (Voclosporin) (בשלב זה אין וולקוספורין בארץ). בעקבות זאת חלו שינויים בגישה הטיפולית על כן נדרש עדכון ההמלצות אשר פורסם באוקטובר 2023  ב-Annals of Rheumatic disease.

ההמלצות כוללות 5 עקרונות טיפול ו-13 המלצות טיפול. במאמר זה אביא את תמצית ההמלצות ואדון בשינויים המרכזיים בהמלצות ובגישה הטיפולית. השינוי העיקרי מאז ההמלצות שפורסמו ב-2019 הוא בגישה הטיפולית ללופוס נפריטיס (בסוף הכתבה תמצאו את האלגוריתם הטיפולי ללופוס נפריטיס).

5 עקרונות טיפול:

1. הטיפול בלופוס דורש גישה רב תחומית, עם טיפול מותאם אישית, מתן מידע למטופל וקבלת החלטה טיפולית משותפת.

על הראומטולוג להיות המטפל העיקרי בחולה עם לופוס. אך, מכיוון שתיתכן מעורבות מערכות רבות נדרש שיתוף פעולה מיטבי עם מומחים מתחומים נוספים. להערכתי ניתן לקיים זאת בשני מודלים של טיפול:

  • מרפאה משולבת של ראומטולוג יחד עם מומחה מתחום אחר.
  • יצירת ערוץ קבוע לדו-שיח עם מומחים בתחומים שונים לצורך התייעצות או הפניה של המטופל.

בטיפול בכל מחלה על הרופא לתת מידע ולשתף את המטופל בהחלטות. בחולים עם לופוס דגש זה חיוני. מדובר במטופלים צעירים הנדרשים ליטול תרופות באופן כרוני, חלקן עם תופעות לוואי משמעותיות. ללא שיתוף פעולה והיענות לטיפול הטיפול יכשל, דבר העלול להוביל לנזק בלתי הפיך במערכת המעורבת ואף לסכן חיים. ״גיוס״ המטופל להיות שותף בהחלטות הטיפול מסייע בהיענות.

2. יש להעריך פעילות מחלה בלופוס בכל ביקור ולהעריך נזק מצטבר בלתי הפיך אחת לשנה.

3. יש להדריך את המטופל באורחות חיים אשר משפרים את התוצאים ארוכי הטווח.

4. הטיפול התרופתי נקבע על פי מאפייני החולה ומאפייני מחלתו, כולל סוג וחומרת המחלה במערכת או במערכות המעורבות, סיכון להתקדמות המחלה, תחלואה נלווית והעדפות המטופל.

5. דרוש אבחון מוקדם של לופוס ומעקב תקופתי לאיתור מעורבות מערכות שונות, במיוחד נפריטיס. נדרשת התחלה מוקדמת של טיפול במטרה להשיג הפוגה, והתמדה בטיפול אשר חיוניים למניעת התלקחויות ונזק איברים בלתי הפיך, במטרה לשפר פרוגנוזה ואיכות חיים.

13 המלצות טיפול:

1. טיפול בפלקווניל מומלץ לכל חולה עם לופוס, אלא אם יש הוראת נגד. מינון המטרה: 5 מ״ג / ק״ג /יום.

מומלץ לבצע במהלך השנה הראשונה בדיקת baseline הכוללת שדה ראיה 10-2 ו-OCT של המקולה. נדרש מעקב אופטלמולוגי אחת לשנה לאחר 5 שנות טיפול או אחת לשנה, מתחילת הטיפול אם יש גורמי סיכון נלווים כגון אי ספיקת כליות או טיפול בטמוקסיפן. מומלץ להפחית מינון ב-50% בחולים עם GFR<30ml/min.

2. יש להשתמש בגלוקוקורטיקואידים רק אם נדרש, במינון המותאם לסוג וחומרת המחלה והמערכת המעורבת.

    • במנת אחזקה, יש להפחית מינון פרדניסון ל-5 מ״ג/יום או פחות, ואם ניתן, יש להפסק טיפול בפרדניסון.
    • בחולים עם מחלה בחומרה בינונית עד קשה ניתן לשקול טיפול בפולס מתילפרדניסולון במינונים של 125 מ״ג עד 1000 מ״ג ליום, למשך 1-3 ימים.

המצב האידיאלי יהיה מצב בו סטרואידים ישמשו כטיפול מגשר, בדומה למצב בטיפול ב-RA, במינון הקטן ביותר ולמשך הזמן הקצר ביותר. המטרה האופטימלית היא הפסקת סטרואידים. נראה כי חשיפה כרונית לסטרואידים היא גורם הסיכון הגדול ביותר לנזק.

3. בחולים שאינם מגיבים לטיפול בפלקווניל לבד או עם גלוקוקורטיקואידים, אשר אינם יכולים להפחית מינון פרדניסון מומלץ לשקול תוספת טיפול  אימונומודולטורי/ אימונוסופרסיבי כגון: מתוטרקסט (MTX), אזאתיופרין (AZA), מיקופנולאט מופטיל (MMF) ו/או טיפול ביולוגי בבלימומאב או אניפרולומאב.

מרבית חברי הפאנל חשבו שלא נדרש למצות טיפול אימונוסופרסיבי לפני טיפול ביולוגי. ההמלצה מבוססת על כך שמחקרי RCT הדגימו יעילות התכשירים הביולוגים במצבים אלה ואילו אין מחקרים מסוג זה עבור הטיפולים האימונוסופרסיביים.

4. בחולים עם מחלה מסכנת איבר או חיים יש לשקול טיפול בציקלופוספאמיד ובמקרים עמידים ניתן לשקול טיפול בריתוקסימאב. הטיפול בריתוקסימאב נחשב  off label  ושמור למקרים בהם טיפולים אחרים נכשלו למעט בציטופניות עבורן ניתן לתת ריתוקסימאב בשלב מוקדם יותר.

5. טיפול במחלת עור פעילה כולל:

    • קו ראשון - טיפול טופיקלי בסטרואידים או במעכבי קלצינורין (Calcineurin Inhibitors = CNI), פלקווניל ו/או טיפול סיסטמי בסטרואידים.
    • קו שני - תוספת טיפול באניפרולומאב או בלימומאב או MTX או MMF.

כ-40% אינם מגיבים לטיפול קו ראשון. אין מחקרים מבוקרים המשווים יעילות הטיפולים האימונוסופרסיביים. אניפרולומאב הודגם יעיל במחלה עורית על פי מדד ה-CLASI ובלימומאב הודגם יעיל על סמך מדדי פעילות כללית כולל  SLEDAI ו-BILAG.

6. טיפול במחלה נוירופסיכיאטרית משנית ללופוס (בהעדר מידע חדש, לא חל שינו בהמלצות):

  • בהסתמנות דלקתית מומלץ טיפול בגלוקוקורטיקואידים ואימונוסופרסיה. בהסתמנויות קשות כגון מיאלופתה או מצב בלבולי חריף דרוש טיפול פוטנטי כגון ציקלופוספאמיד או ריתוקסימאב.
  • אם מדובר בביטויים אתרו-תרמובטיים או משנית לנוגדני אנטיפוספוליפיד מומלץ טיפול בנוגדי טסיות/ נוגדי קרישה.

7. בתרומבוציטופניה אקוטית חמורה (טסיות הנעות סביב 20,000-30,000) מומלץ טיפול בגלוקוקורטיקואידים במינון גבוה, עם או ללא  IVIG, ו/או ריתוקסימאב. בהמשך, יש לשקול טיפול אחזקה בריתוקסימאב או MMF או AZA או ציקלוספורין.

אין עבודה ייחודית ללופוס אך בעבודה שפורסמה ב-NEJM ב-2021, MMF הודגם כיעיל כקו טיפול ראשון ב-ITP. במטופלים עמידים לכל הטיפולים הנ״ל, ניתן לשקול כריתת טחול או טיפול ב-thrombopoeitin receptor agonistsי(TPO). לציין כי ה-TPOs נקשרו בסיכון מוגבר לאירועים תרומבוטיים, על כן יש להימנע מהם במטופלים עם נוגדני אנטיפוספוליפיד. פוסטמאטיניב (מעכב spleen tyrosine kinase) אושר לטיפול ב-ITP כרוני אך לא נבדק בלופוס.

ההמלצות לטיפול באנמיה המוליטית אוטואימונית - דומות להמלצות ל- ITP פרט ל-TPOs.

8. בלופוס נפריטיס פרוליפרטיבי מומלץ טיפול בציקלופוספאמיד במינון נמוך (פרוטוקול EuroLupus) או MMF, יחד עם פולסים של מתילפרדניסולון, ולאחר מכן מינונים נמוכים יותר של פרדניסון פומי. יש לשקול שילוב הטיפול הנ״ל עם בלימומאב או עם CNI (ווקלוספורין או טקרולימוס).

השאלה למי ומתי להוסיף בלימומאב או CNI נדונה רבות ומהווה את השינוי העיקרי בהמלצות הנוכחיות. האם להוסיף טיפול זה מהתחלת הטיפול או רק במחלה עמידה או לאחר התלקחות?

עולות מספר נקודות בעד ונגד תוספת טיפול בבלימומאב או CNI:

בעד:

  • לופוס נפריטיס היא מחלה קשה עם תחלואה קשה ותמותה, עם אובדן נפרונים הדרגתי המוביל ל-CKD.
  • שיעור ה-Complete Remissionי(CR) בתוך 1-2 שנים עם הטיפול הסטנדרטי הוא נמוך ומגיע לכדי 20-30% בלבד.
  • בלימומאב וולקלוספורין אושרו עבור כל המטופלים עם לופוס נפרטיטיס על בסיס תוצאות מחקרי ה-RCT, כולל בקו ראשון. במחקר post hoc, טיפול בבלימומאב אף הפחית סיכון להתלקחויות ב-55% בהשוואה לטיפול הסטנדרטי, ושימר GFR טוב יותר מהטיפול הסטנדרטי.

נגד:

  • סיכון במתן טיפול מעבר לנדרש בחולים עם מחלה קלה שהיו מגיבים היטב לטיפול הסטנדרטי.
  • סיכון לירידה בתפקוד הכליתי בטיפול ארוך טווח ב-CNI.
  • עלות טיפול גבוהה יותר.

לציין כי מספר החולים עם LN Class V היה קטן במחקרים הנ״ל (פחות מ-20%) כך שאין מספיק מידע על הגישה הטיפולית הנדרשת והוחלט שההמלצות יתייחסו לכל חולה עם LN הזקוק לטיפול. חולים עם Class V הזקוקים לטיפול מוגדרים כחולים עם פרוטאינוריה מעל 1 ג״ר ליום כפי שהוגדר בהמלצת ה-EULAR/ERA-EDTA מ-2019.

אם מתקבלת החלטה להוסיף טיפול בבלימומאב או CNI נשאלת השאלה כיצד לבחור בין השתיים?

ההחלטה לבסוף אם לתת טיפול סטנדרטי או טיפול משולב עם בלימומאב או CNI תעשה ע״י הרופא המטפל בהתאם למאפייני המחלה והחולה כאשר השיקולים בעד ונגד כוללים:

בחולה שהחל בטיפול סטנדרטי יש לשקול תוספת בלימומאב או CNI אם אין תגובה מספקת לטיפול כעבור 3-6 חודשים או בחולה המתלקח.

TMA: ניתן למצוא עדות ל-thrombotic microangiopathyי(TMA) בעד 20% מביופסיות הכליה בלופוס נפריטיס, במיוחד בנוכחות נוגדני אנטיפוספוליפיד, דבר המחמיר את הפרוגנוזה. אין עבודות על כך, אך מעבר לטיפול נוגד קרישה יש עדויות אודות יעילות טיפול באקוליזומאב - נוגדן מונוקלנאלי המכוון כנגד C5.

9. טיפול אחזקה בלופוס נפריטיס לאחר שהושגה תגובה:

א. תגובה מוגדרת כ-GFR בטווח 10% מערך הבסיס יחד עם ירידה בפרוטאינוריה על פי:

ב. משך טיפול האחזקה לאחר שהושגה תגובה - לפחות 3 שנים.  

      • יש להמשיך באותו פרוטוקול שהוחל (כולל בלימומאב או CNI אם הוחל בכך), פרט למקרים בהם האינדוקציה נעשתה עם ציטוקסן במינון נמוך. במקרים אלה יש להחליף לטיפול אחזקה, ל-MMF או AZA.
      • לציין כי טיפול ב-CNI לתקופה של 3 שנים מעלה חשש מפני נפרוטוקסיות וירידה ב-GFR. למעשה אין מידע על כך בלופוס נפריטיס פרט למחקר על ווקלוספורין ב-RCT בו רמות GFR נשמרו יציבות במהלך 3 שנים. חשוב לזכור כי אחת היתרונות המדווחים של ווקלוספורין לעומת  CNI אחרים היא הנפרוטוקסיות הנמוכה יותר. 

10. בחולים עם לופוס נפריטיס עם סיכון גבוה לאי ספיקת כליות המוגדר כ:

    • GFR - נמוך
    • cellular crescents או fibrinoid necrosis בביופסיה או תהליך דלקתי אינטרסטיציאלי קשה

ניתן לשקול טיפול בציקלופוספאמיד במינון גבוה (פרוטוקול NIH:י cyclophosphamide 0.5-0.75g/m2/month למשך 6 חודשים) יחד עם פולס מתילפרדניסולון.

חשוב להדגיש כי ניתן לטפל בחולים אלה על פי הפרוטוקול הסטנדרטי. אין מידע ב-RCT לגבי הגישה הטיפולית לחולים אלה היות והם לא נכללו במחקרים. מחקר post hoc קטן (32 חולים) של מחקר ה-ALMS אשר השווה MMF לציקלופוספאמיד במינון גבוה, דווח על תגובה דומה לטיפול ב-MMF או בציקלופוספאמיד בחולים אלה.

11. הפחתת טיפול בחולים עם לופוס שהשיגו הפוגה ממושכת של לפחות שנה:

    • גלוקוקורטיקואידים: בשלב ראשון יש להפחית גלוקוקורטיקואידים במטרה להפסיק לגמרי.
    • אימונוסופרסיה: בחולים עם לופוס נפריטיס מומלץ שהחולה יהיה תחת טיפול למשך לפחות 3-5 שנים וברמיסיה למשך לפחות שנתיים לפני ניסיון הפסקה של אימונוסופרסיה. יש לרדת במינון בהדרגה.
    • פלקווניל: אין להפסיק פלקווניל אלא אם יש תופעות לוואי משמעותיות.  

12. חולי לופוס עם תסמונת אנטיפוספוליפידית (APS) זקוקים לטיפול בקומאדין אחרי אירוע תרומבוטי ראשון ורידי (unprovoked) או אירוע תרומבוטי ראשון עורקי. יש להימנע מטיפול ב-DOAC עקב סיכון לאירועים תרומבוטיים חוזרים.

בחולים עם נוגדני אנטיפוספוליפיד עם פרופיל סיכון גבוה: יש לשקול טיפול באספירין במינון של 75-100mg/d.

בחולים עם תסמונת אנטיפוספוליפידית קטסטרופלית (CAPS) המוגדר כתרומובוזיס ב-3 או יותר איברים: אין מחקרים מבוקרים. ההמלצה היא טיפול משולש באנטיקואגולציה מלאה + סטרואידים במינון גבוה + פלסמפרזיס ו/או IVIG. המלצות ה-EULAR מ-2019 לגבי תסמונת אנטיפוספוליפידית מציעות לשקול טיפול במעכב משלים (אקוליזומאב) או ריתוקסימאב ב-CAPS עמיד לטפול.

13. טיפול בתחלואה נלווית:

א. מומלץ מתן חיסונים כנגד הרפס זוסטר, HPV, שפעת, COVID-19 ופנאומוקוק.

ב. טיפול מניעתי לאוסטאופורוזיס.

ג. טיפול מגן על תפקוד הכליה כולל מעכבי ACE /ARB עם ערך מטרה של ל״ד מתחת ל-130/80.

ד. יעילות הטיפול ב-SGLT-2i הודגמה ב-CKD אך טרם נחקרה באופן מספק בלופוס. ממליצים לשקול זאת בשלב טיפול האחזקה, בחולים עם GFR נמוך מ-60-90ml/min או פרוטאינוריה מעל 0.5-1g/d, בנוסף למעכבי ACE /ARB.

ה. מעקב אחר התפתחות אפשרית של ממאירות.

האלגוריתם החדש לטיפול בלופוס:

האלגוריתם הטיפולי ללופוס נפריטיס:

References:

1. Fanouriakis A, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 Update. Ann Rheum Dis 2023;0:1–15. doi:10.1136/ard-2023-224762

2. Fanouriakis A, et al. 2019 Update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann Rheum Dis. 2020 Jun;79(6):713-723.

3. Yusuf IH, et al. The Royal College of Ophthalmologists recommendations on monitoring for hydroxychloroquine and chloroquine users in the United Kingdom (2020 revision): executive summary. Eye (Lond). 2021 Jun;35(6):1532-1537.

4. Jorge AM, Mancini C, Zhou B, et al. Hydroxychloroquine dose per ophthalmology guidelines and the risk of systemic lupus erythematosus flares. JAMA2022;328:1458–60

המידע מוגש בחסות חברת GSK

נושאים קשורים:  סקירה,  לופוס,  EULAR,  בלימומאב